今日閱讀一篇文獻(xiàn)，《Efficacy and Safety of Drug-Eluting Bead TACE in the Treatment of Primary or Secondary Liver Cancer》

【資料圖】

《D-TACE治療原發(fā)性或繼發(fā)性肝癌的療效和安全性》

背景 ：藥物洗脫珠經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(DEB-TACE)已被用于肝臟惡性腫瘤。我們的目的是評(píng)估DEB-TACE治療原發(fā)性或繼發(fā)性肝癌的有效性和安全性。

方法 ：我們回顧性評(píng)估了2016年9月至2019年2月期間59例肝臟惡性腫瘤患者，包括41例原發(fā)性肝癌患者和18例繼發(fā)性肝癌患者。所有患者均接受DEB-TACE治療。采用mRECIST評(píng)估客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。疼痛采用數(shù)字評(píng)定量表(NRS)進(jìn)行評(píng)估，0分代表無疼痛，10分代表無法忍受。不良反應(yīng)按照不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0 (CTCAE4.0)進(jìn)行評(píng)估。

結(jié)果 ：原發(fā)性肝癌亞組中，完全緩解3例(7.32%)，部分緩解13例(31.71%)，病情穩(wěn)定21例(51.22%)，病情進(jìn)展4例(9.76%);ORR為39.02%，DCR為90.24%。在繼發(fā)性肝癌亞組中，完全緩解0例(0%)，部分緩解6例(33.33%)，病情穩(wěn)定11例(61.11%)，病情進(jìn)展1例(5.56%);ORR為33.33%，DCR為94.44%。在原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌的療效比較中，我們沒有發(fā)現(xiàn)任何差異(P 0.612)。 原發(fā)性肝癌的1年生存率為70.73%，繼發(fā)性肝癌為61.11%。 兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.52)。

對(duì)于CR或PR患者，沒有任何因素可以預(yù)測(cè)DEB-TACE的療效。最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)是短期肝功能障礙。癥狀為發(fā)熱(20.34%)、腹痛(16.95%)、嘔吐(5.08%)，治療后不良反應(yīng)全部緩解。

結(jié)論 ：DEB-TACE在原發(fā)性或繼發(fā)性肝癌的治療中具有良好的效果。治療相關(guān)的不良反應(yīng)是可以容忍的。

背景

肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。早期肝癌的5年生存率大于70%。然而，晚期HCC的中位總生存期(mOS)為1 - 1.5年。雖然酪氨酸激酶抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑可增加晚期或不可切除HCC的生存率，但局部治療仍然是晚期或不可切除HCC患者的基本治療方法。經(jīng)動(dòng)脈治療是治療晚期或不可切除HCC的重要工具之一，包括單純栓塞、化療栓塞和放射栓塞。

化療栓塞被認(rèn)為是最常用的方法，包括傳統(tǒng)的經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(c-TACE)和藥物洗脫顆?；熕ㄈ?DEB-TACE)。然而，哪一個(gè)更好是有爭(zhēng)議的。

肝轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最常見的部位之一;結(jié)直腸癌(CRC)肝轉(zhuǎn)移、胃癌(GC)肝轉(zhuǎn)移集中于系統(tǒng)治療和轉(zhuǎn)化治療。

然而，經(jīng)導(dǎo)管直接和經(jīng)皮局部治療已發(fā)展成為不可切除轉(zhuǎn)移性疾病的主要治療方式。這些局部治療增加了腫瘤反應(yīng)，改善了多種轉(zhuǎn)移性疾病的無病生存期(DFS)和總生存期（OS）。DEB-TACE被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗的肝轉(zhuǎn)移患者的基本方法之一。一項(xiàng)研究得出結(jié)論，在腫瘤反應(yīng)、無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期（OS）方面，瑞戈非尼聯(lián)合DEB-TACE優(yōu)于瑞戈非尼單藥治療。DEB-TACE和c-TACE治療胃癌肝轉(zhuǎn)移具有安全性、可行性和短期療效。

本研究旨在探討DEB-TACE治療原發(fā)性或繼發(fā)性肝癌的有效性和安全性，以驗(yàn)證DEB-TACE在肝臟惡性腫瘤中的應(yīng)用，為今后的臨床治療提供依據(jù)。

方法

2.1. 一般信息。 我們?cè)u(píng)估了2016年9月至2019年2月南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院無法接受根治性手術(shù)或移植的肝臟惡性腫瘤患者的預(yù)后。對(duì)59例肝臟惡性腫瘤 (41例原發(fā)性肝癌，18例繼發(fā)性肝癌) 進(jìn)行了評(píng)價(jià)。

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為[1]病理或影像學(xué)證實(shí)的原發(fā)性肝癌;放射學(xué)應(yīng)根據(jù)美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)的標(biāo)準(zhǔn)。病理證實(shí)繼發(fā)性肝癌;[2]年齡在18至80歲之間;[3]東部腫瘤合作組(ECOG)身體狀態(tài)評(píng)分限制在0-2;[4] Child-Pugh分?jǐn)?shù)應(yīng)為A或B;[5]已簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括[1]嚴(yán)重肝腎功能不全及嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病;[2]不能糾正的凝血功能障礙;[3]門靜脈主干癌血栓完全梗阻，無側(cè)枝循環(huán)代償;[4]肝動(dòng)靜脈瘺;[5]預(yù)期壽命低于3個(gè)月;[6]腫瘤體積不應(yīng)超過肝臟體積的70%。[7]基線病變不能通過實(shí)體瘤改良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)來衡量。本研究經(jīng)南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2.2. 治療。 載藥微球的使用方法為:將0.9%氯化鈉溶液用20 ml注射器加入到Callispheres(直徑100-300 μm，蘇州恒瑞加利盛生物醫(yī)藥科技有限公司，中國(guó)蘇州)瓶中，向上豎立注射器直至微球沉淀，將上清完全排出。用5ml注射器溶解化療藥物，然后用三通將其與裝有微球的20ml注射器連接。將化療藥物與微球混合在20ml注射器中，每5分鐘搖一次20ml注射器。微球?qū)熕幬镂?0分鐘后，最終溶液與造影劑1:1混合使用。

藥物洗脫頭TACE的治療過程如下:栓塞介入的所有程序均在數(shù)字減影血管造影(DSA)機(jī)上進(jìn)行(Allura Xper FD20, Philips，荷蘭)。Seldinger技術(shù)行股動(dòng)脈穿刺。5F RH導(dǎo)管或Yashiro導(dǎo)管及2.8F微導(dǎo)管超選至腫瘤供血?jiǎng)用}，裝入100 ~ 300 μm的化療藥物CalliSpheres緩慢注入腫瘤供血?jiǎng)用}。采用脈沖注射，注射速度1 ~ 2 ml/min;最后達(dá)到腫瘤血液供應(yīng)的完全栓塞。

2.3. 評(píng)估。 治療兩個(gè)月后通過計(jì)算機(jī)斷層掃描對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。并根據(jù)mRECIST進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。客觀緩解率(ORR)定義為患者治療結(jié)果達(dá)到完全緩解(CR)或部分緩解(PR)的百分比。疾病控制率(DCR)定義為CR、PR或病情穩(wěn)定(SD)患者的比例。治療效果由我院放射科獨(dú)立評(píng)估。

此外，我們每?jī)蓚€(gè)月進(jìn)行一次隨訪。OS定義為肝癌患者在12個(gè)月的隨訪期間開始接受DEB-TACE治療的時(shí)間長(zhǎng)度。記錄干預(yù)期間和治療后的不良反應(yīng)，并記錄一般情況和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。采用數(shù)值評(píng)定量表(NRS)對(duì)疼痛進(jìn)行評(píng)估，0表示無疼痛，10表示無法忍受。

不良反應(yīng)按照不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0 (CTCAE4.0)進(jìn)行評(píng)估。

2.4. 統(tǒng)計(jì)分析。 我們使用SPSS 23.0對(duì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析。我們做了變量正態(tài)性檢驗(yàn)。非參數(shù)檢驗(yàn)用于非正態(tài)分布或方差不均勻的值。當(dāng)變量滿足正態(tài)分布時(shí)，采用t檢驗(yàn)。采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確計(jì)數(shù)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。我們采用log-rank法對(duì)生存曲線進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

3.1. 患者特點(diǎn)。 本研究共納入59例肝臟惡性腫瘤患者，其中原發(fā)性肝癌41例，繼發(fā)性肝癌18例(胃癌肝轉(zhuǎn)移5例，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移8例，其他部分源性肝癌肝轉(zhuǎn)移5例)?；颊叩奶卣魅绫?和表2所示，包括年齡、性別、肝炎史、酒精史、門靜脈血栓形成、肝功能。

3.2療效 。

原發(fā)性肝癌亞組CR 3例(7.32%)，PR 13例(31.71%)，SD 21例(51.22%)，PD 4例(9.76%);ORR為39.02%，DCR為90.24%。繼發(fā)性肝癌亞組CR 0例(0%)，PR 6例(33.33%)，SD 11例(61.11%)，PD 1例(5.56%);ORR為33.33%，DCR為94.44%。結(jié)果如圖1和表3所示。

此外，在比較原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌的療效時(shí)，我們沒有發(fā)現(xiàn)任何差異(P < 0.612，圖2)。

圖2.DEB-TACE治療原發(fā)性肝癌與繼發(fā)性肝癌的療效比較

中位隨訪12個(gè)月后未達(dá)到最大限度。原發(fā)性肝癌的1年生存率為70.73%，繼發(fā)性肝癌為61.11%。

兩組間無顯著性差異(P < 0.52，圖3)。

圖3.DEB-TACE治療原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌患者的總生存期。PLC:原發(fā)性肝癌;SLC:繼發(fā)性肝癌

3.3. 反應(yīng)相關(guān)因素的單因素分析 。對(duì)于CR或PR患者，我們?cè)噲D獲得預(yù)測(cè)DEB-TACE療效的因素。在單因素分析中，性別、腫瘤直徑、消融史、TKI或c-TACE史的有效性無顯著差異(P >0.05)。結(jié)果如表4所示。

3.4. 安全 。在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方面，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和總膽紅素(TB)在治療1周后升高(P < 0.007、P < 0.128、P < 0.001)，但在deba - tace治療1-3個(gè)月后均恢復(fù)到治療前水平(P < 0.282、P < 0.703、P < 0.451)。原發(fā)性肝癌患者治療前后甲胎蛋白(AFP)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.295)。干預(yù)后，癌胚抗原(CEA)和CA-199均無明顯變化(P < 0.971, P < 0.264)。

最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為發(fā)熱(20.34%)、腹痛(16.95%)和嘔吐(5.08%);所有患者治療后均得到緩解。

討論

對(duì)于不可切除的HCC, TACE是一種姑息性選擇?；熕幬锉坏庥腿榛筝斔偷礁蝿?dòng)脈。

DEB-TACE采用藥物洗脫栓塞微球并輸送到靶動(dòng)脈。在考慮不可切除HCC的更好選擇時(shí)，c-TACE和DEB-TACE存在爭(zhēng)議。

最近一項(xiàng)包含30項(xiàng)研究的薈萃分析比較了c-TACE和DEB-TACE，得出結(jié)論:在考慮完全緩解率、疾病控制率和3年生存率時(shí)，DEB-TACE患者可能獲得更好的結(jié)果。c-TACE與DEB-TACE的安全性無顯著差異。

一項(xiàng)研究評(píng)估了TACE在乙型肝炎相關(guān)HCC中的預(yù)后因素，并得出結(jié)論:DEB-TACE對(duì)于上述患者是一個(gè)獨(dú)立的更好的因素。此外，中國(guó)專家共識(shí)表明，DEB-TACE在HCC中具有更有利的緩解率和更長(zhǎng)的生存時(shí)間。除c-TACE和DEB-TACE外，經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞(TARE)也被認(rèn)為是治療中晚期HCC的有效方法。綜上所述，DEB-TACE對(duì)于HCC患者是一個(gè)很有希望的選擇

迄今為止，至少有五種類型的商用DEB已經(jīng)開發(fā)出來，包括DC Bead, HepaSphere, Tandem, Lifepearl和CalliSphere。阿霉素被認(rèn)為是肝癌DEB-TACE治療的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物。

一項(xiàng)研究比較了HepaSpheres和CalliSpheres在HCC中的差異，發(fā)現(xiàn)CalliSpheres TACE短期療效優(yōu)于CalliSpheres TACE，長(zhǎng)期療效相似。而且其安全性與HepaSpheres相同。

我們將CalliSpheres作為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌的藥物洗脫栓塞微球;原發(fā)性肝癌亞組CR 3例(7.32%)，PR 13例(31.71%)，SD 21例(51.22%)，PD 4例(9.76%);ORR為39.02%，DCR為90.24%。結(jié)果與meta分析的研究結(jié)論一致。原發(fā)性肝癌的1年生存率為70.73%，這可能與選擇腫瘤數(shù)量有限的患者有關(guān)。calispheres聯(lián)合DEB- tace治療不同DEB的HCC患者的療效與其他研究相當(dāng)。

轉(zhuǎn)移性肝癌亞組中，CR 0例(0%)，PR 6例(33.33%)，SD 11例(61.11%)，PD 1例(5.56%);ORR為33.33%，DCR為94.44%。一項(xiàng)研究收集了42例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CRLM)患者，這些患者使用伊立替康洗脫珠TACE (DEBIRI-TACE)治療。結(jié)果還顯示ORR和OS較高，無3級(jí)或4級(jí)不良事件。

另一項(xiàng)研究探討了DEBIRI-TACE聯(lián)合動(dòng)脈輸注奧沙利鉑+雷曲塞的療效，發(fā)現(xiàn)1個(gè)月的ORR可達(dá)78.3%。DEB-TACE在胃癌肝轉(zhuǎn)移患者中的療效也得到了證實(shí)。DEB-TACE引起的嘔吐和惡心發(fā)生率較低。但發(fā)燒率高于c-TACE。

我們還評(píng)價(jià)了負(fù)載多柔比星的DEB-TACE治療不可切除肝內(nèi)膽管癌(ICC)的有效性和安全性。88例不可切除的ICC患者使用CalliSpheres微球治療。ORR為65.9%，不良事件可耐受。系統(tǒng)分析納入23個(gè)研究隊(duì)列和1091例患者，發(fā)現(xiàn)c-TACE和DEB-TACE的ORR分別為29.4%和51.2%。一項(xiàng)初步研究納入了14例39例肝轉(zhuǎn)移患者，他們接受了DEB-TACE治療，結(jié)果顯示3個(gè)月時(shí)的ORR為71.4%。

這些結(jié)果表明ORR高于我們的研究，其原因可能與我們研究中選擇的轉(zhuǎn)移性肝癌患者大多接受了一線或二線以上的化療有關(guān)，盡管我們需要更多的患者來證實(shí)。然而，以往的研究和我們的研究結(jié)果都表明了DEB-TACE治療繼發(fā)性肝癌的有效性。

至于DEB-TACE的并發(fā)癥，肝膿腫被認(rèn)為是術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥;回顧性分析顯示，肝膿腫發(fā)生率為8.76% /例DEB-TACE患者。最大腫瘤直徑較大、一級(jí)動(dòng)脈閉塞、近期全身化療可能與肝膿腫形成有關(guān)。

有研究試圖選擇DEB-TACE的最佳粒徑，發(fā)現(xiàn) 中型(300 - 500 μm)的CalliSpheres微球與小尺寸(100 - 300 μm)的CalliSpheres微球相比，ORR相似，但三級(jí)肝毒性和肝膿腫較少 。其他常見的不良事件包括惡心/嘔吐、腹痛和肝轉(zhuǎn)氨酶的短暫升高。

在我們的研究中，ALT、AST和TB在治療后1周升高，但在DEB-TACE治療后1-3個(gè)月均恢復(fù)到治療前水平。最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為發(fā)熱(20.34%)、疼痛(16.95%)和嘔吐(5.08%);所有患者治療后均得到緩解。本研究未見肝膿腫。常見不良反應(yīng)與以往研究相似，但未見肝膿腫，可能與腫瘤直徑較小有關(guān)，本研究采用預(yù)防性抗生素治療。

當(dāng)我們考慮與療效相關(guān)的因素時(shí)，性別、腫瘤直徑、消融史、TKI或c-TACE史在我們的研究中沒有顯示出對(duì)DEB-TACE的反應(yīng)之間的任何關(guān)系。在先前的研究中，接受DEB-TACE治療的患者的cTACE治療史顯示出獨(dú)立因素;在有c-TACE病史的患者中，DEB-TACE的ORR、PFS和OS均高于c-TACE。

另一項(xiàng)研究納入81例經(jīng)DEB-TACE治療的晚期HCC患者，發(fā)現(xiàn)與ORR、PFS、OS相比，100-300 μm組患者數(shù)量高于300-500 μm組，但并發(fā)癥相似。一篇綜述建議根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇小尺寸DEB，但存在門靜脈血栓形成和肝內(nèi)分流是小尺寸DEB的禁忌癥。

一項(xiàng)研究表明，在考慮結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移的局部治療時(shí)， 淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比率(LMR)和腫瘤大小是OS的預(yù)測(cè)因素 。LMR大于3.96%者的生存期和復(fù)發(fā)時(shí)間明顯長(zhǎng)于低于3.96%者。

然而，另一項(xiàng)有趣的研究表明，與預(yù)處理值相比，>46%的AST和>52%的ALT升高與ORR顯著相關(guān)。

在我們的研究中，與DEB-TACE治療肝癌療效相關(guān)的因素可能與有限的病例招募有關(guān)。

然而，我們的研究也有局限性;DEB-TACE聯(lián)合其他治療工具似乎優(yōu)于DEB-TACE單藥治療。

一項(xiàng)回顧性傾向評(píng)分匹配研究招募了174例HCC患者，分類為DEB-TACE +阿帕替尼(d -阿帕替尼)和c-TACE+阿帕替尼 (c-阿帕替尼)。

經(jīng)傾向評(píng)分匹配分析，與OS和PFS相比，d -阿帕替尼的療效更好。在治療反應(yīng)、PFS和OS方面，瑞非尼聯(lián)合DEB-TACE優(yōu)于瑞非尼單藥治療。

回顧性研究評(píng)價(jià)DEB - TACE聯(lián)合奧沙利鉑加氟尿嘧啶和亞葉酸鈣(FOLFOX)為基礎(chǔ)的肝動(dòng)脈灌注化療(D-TACE-HAIC)治療不可切除HCC患者的療效。

接受D-TACE-HAIC治療的患者比接受DEB-TACE治療的患者有更長(zhǎng)的OS(中位數(shù)，19.0個(gè)月對(duì)14.0個(gè)月)。然而，兩組的安全性數(shù)據(jù)相似。

肝癌患者經(jīng)DEB-TACE聯(lián)合微波消融(MWA)治療，其ORR和DCR均高于單純MWA治療。在未來，我們將嘗試探索聯(lián)合治療肝癌。

此外，在考慮新穎性時(shí)，我們的研究也存在局限性;例如，最近有兩項(xiàng)研究證實(shí)了CalliSpheres DEB-TACE治療HCC的有效性和安全性，結(jié)果與我們的研究結(jié)果相當(dāng)。此外，我們的研究案例有限，未來還需要進(jìn)一步完善

結(jié)論

綜上所述，DEB-TACE治療原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌均有效，并發(fā)癥可耐受。沒有因素與DEB-TACE的療效相關(guān)。為了獲得更高的緩解率和更長(zhǎng)的生存期，應(yīng)探索將DEB - TACE與其他治療工具聯(lián)合使用。

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